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DarwinHealth-Wissenschaftler veröffentlichen Grundlagenforschung, die regulatorische Mechanismen identifiziert, die den Zustand von Krebszellen und die Reaktion auf Medikamente kontrollieren

Jan 14, 2021

New York (ots/PRNewswire) – DarwinHealth, Inc., ein in New York ansässiges Biotechnologieunternehmen, das Krebsmedikamente entwickelt, gibt die Online-Veröffentlichung der richtungsweisenden Arbeit „A Modular Master Regulator Landscape Controls Cancer Transcriptional Identity“ (Eine modulare Hauptregulator-Landschaft steuert die transkriptionelle Identität von Krebs)(1,2) vom 11. Januar 2021 in der Zeitschrift Cell bekannt, in der Wissenschaftler der Columbia University und von DarwinHealth den VIPER- (Virtual Inference of Protein Activity by Enriched Regulon) Analysealgorithmus anwenden, um wiederkehrende regulatorische Netzwerke – „Tumor-Checkpoints“ – zu identifizieren, die im gesamten Subtyp-Kontinuum von Bauchspeicheldrüsenkrebs wirksam sind.

Diese Forschungsarbeit des Hauptautors Dr. Evan Paull vom Department of Systems Biology an der Columbia University in Zusammenarbeit mit DarwinHealth-Mitbegründer Professor Andrea Califano und Chief Scientific Officer Dr. Mariano Alvarez und anderen Forschern präsentiert Ergebnisse und Analysen unter Verwendung eines neuartigen Multi-Omics Master-Regulator Analysis Framework (MOMA), das das grundlegende Paradigma der DarwinHealth-Technologien validiert.

Die Studie, die von den U.S. National Institutes of Health und dem Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital (Spanien) finanziert wurde, zeigt, dass unterschiedliche genetische Veränderungen bei einzelnen Patienten innerhalb desselben Tumorsubtyps eine aberrante Aktivierung derselben Hauptregulator-Proteine hervorrufen, die die transkriptionelle Identität des Subtyps aufrechterhalten. Darüber hinaus zeigt sie auf, dass Hauptregulatoren in kleinen, hypervernetzten Modulen (Master Regulator Blocks [MRBs]) arbeiten, die wichtige Krebskennzeichen mechanisch kontrollieren, die für das Überleben der Krebszelle notwendig sind.

Die in Cell berichteten Ergebnisse liefern eine der bisher umfassendsten Bestätigungen für den Wert eigenentwickelter, netzwerkbasierter Ansätze zur Identifizierung therapeutischer Targets bei Krebs mittels VIPER-Technologie. Letztere wurde ausschließlich für kommerzielle Zwecke von der Columbia University an DarwinHealth lizenziert. Die Cell-Publikation kommt zu dem Schluss: „Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass MRBs komplementäre ‚molekulare Rezepte‘ für die Umsetzung der gleichen Krebsmerkmale in unterschiedlichen Tumorkontexten liefern können.“

„Diese Daten unterstützen die Oncotecture-Hypothese, die nahelegt, dass ein viel größeres und feinkörnigeres Mutationsrepertoire als bisher vermutet für die Induktion von aberranter MR-Aktivität und die Implementierung von transkriptionellen Tumoridentitäten verantwortlich sein könnte.“ „Die von diesem multidisziplinären Team präsentierten Ergebnisse bestätigen auch, dass Tumor-Checkpoint-basierte Hauptregulatoren bei Krebs regulatorische Engpässe implementieren, die für die Kanalisierung der Wirkung von multiplen funktionellen Mutationen verantwortlich sind.“ Er fügt hinzu: „Entscheidend ist, dass die Tumor-Checkpoints, die jeden Subtyp definieren, in hochspezifische Kombinationen aus einer Handvoll aktivierter und inaktivierter Hauptregulator-Blöcke zerlegt werden können – konkret in 24, die in dieser Studie identifiziert wurden. Die MRBs können möglicherweise komplementäre genetische Programme regulieren, die erforderlich sind, um die transkriptionelle Identität einer Tumorzelle zu implementieren und aufrechtzuerhalten, die wichtigen Aspekten des Verhaltens von Krebszellen zugrunde liegt und die Anfälligkeit für bestimmte Medikamente und therapeutische Interventionen bestimmt.“

Die Studie liefert einen datengesteuerten Ansatz zur Identifizierung potenzieller therapeutischer Targets, von denen eine große Untergruppe von Krebspatienten innerhalb eines jeden der 112 Tumor-Subtypen profitieren kann, unabhängig von ihrem Mutationsstatus, der durch die Analyse charakterisiert wird. Dementsprechend stellen die Autoren fest: „In Übereinstimmung mit der Erkenntnis, dass sich transkriptionelle Zellzustände als genauere Prädiktoren der Medikamentenempfindlichkeit im Vergleich zur Genetik herausgestellt haben, deutet dies darauf hin, dass MR-basierte Analysen eine überschaubarere Landschaft potenzieller therapeutischer Targets hervorbringen könnten als das, was durch genetisch basierte Ansätze erreicht werden könnte.“

Diese Forschungsergebnisse und die geplanten Folgestudien werden wahrscheinlich die Richtung der Klassifizierungsschemata für Krebs und die sich entwickelnden Ansätze zur präzisionsbasierten Medikamentenentwicklung in einer Reihe von wichtigen Punkten verändern. Die Methoden und Ergebnisse, über die in Cell berichtet wird, stellen der Krebsforschung und der klinischen Gemeinschaft einen völlig neuen Ansatz zur Taxonomisierung von Krebs-Subtypen vor – im Wesentlichen die Kategorisierung nach der Zusammensetzung von nachgeschalteten regulatorischen Engpässen mit einzigartigen Zusammensetzungen von MRBs, die zielgerichtete Tumorabhängigkeiten darstellen, unabhängig von kanonischen Mutationssignaturen. Tatsächlich deuten laufende Studien darauf hin, dass diese MR-basierten Tumor-Checkpoints zuverlässigere Aus-Schalter für die Steuerung von Krebszellen sind als Mutationen selbst. Dementsprechend stellt diese neuartige, datengetriebene Taxonomie molekularer Spezies (d.h. MR-Proteine, die Tumor-Checkpoints umfassen), die für das Verhalten von Krebszellen – und deren Anfälligkeit für therapeutische Maßnahmen – verantwortlich sind, einen paradigmatischen Wechsel dar, der mehrere Wege für Untersuchungen und Anwendungen eröffnet, die sich an der vordersten Front der klinischen Versorgung von Krebspatienten auswirken.

Dr. Gideon Bosker, CEO von DarwinHealth, merkt an: „Die neue molekulare Klassifizierung, über die in Cell berichtet wird, schafft die Voraussetzungen für die Identifizierung und Erprobung von Medikamenten, die einen Zustand der ‚regulatorischen Netzwerk-Kontrazeption‘ herbeiführen können, d.h. die Bildung von Checkpoint-gesteuerten Programmen, die den Zustand der Krebszelle aufrechterhalten und verewigen, deaktivieren oder unterbrechen.“

Ein wichtiger Aspekt ist, dass die Identifizierung der Hauptregulatoren durch die VIPER-Technologie ermöglicht wurde, die von Califano und Alvarez an der Columbia University entwickelt und exklusiv an DarwinHealth lizenziert wurde. VIPER ermöglicht die präzise Messung der Proteinaktivität anhand von kostengünstigen und leicht zugänglichen Genexpressionsprofilen – wie sie durch mRNA-Sequenzierung gemessen werden. Ähnlich wie Thermostate eine konstante Raumtemperatur aufrechterhalten, schließen sich die durch VIPER vermittelten Hauptregulatoren zu komplexen selbstregulierenden Modulen – den Tumor-Checkpoints – zusammen, die notwendig und ausreichend sind, um einen konsistent programmierten malignen Zustand der Krebszelle über die Zeit aufrecht zu erhalten.

„Die koordinierte Aktivität der Hauptregulator-Proteine, die den Tumor-Checkpoint bilden, aktiviert wichtige, von der Krebszelle benötigte Markierungsprogramme“, erklärt Dr. Alvarez, CSO von DarwinHealth. „Darunter sind solche, die die unkontrollierte Proliferation, Migration und metastatische Progression kontrollieren – während sie andere charakteristische Funktionen unterdrücken, die den programmierten Zelltod (oder Apoptose) und die Erkennung durch das Immunsystem kontrollieren; sowie andere, die ansonsten die Tumorbildung verhindern würden. Indem sie genetische und mutationsbedingte Informationen in einen diskreten nachgeschalteten regulatorischen Nexus kanalisieren, initiieren und erhalten die Hauptregulatoren in einem Tumor-Checkpoint die biologischen und verhaltensbezogenen Merkmale einer Krebszelle.“

„Bei DarwinHealth nutzen wir das gesamte Spektrum der eigenentwickelten, patentierten VIPER-basierten Technologien, die von unseren Wissenschaftlern und Mitbegründern entwickelt wurden, um die Aktivität von Hauptregulatoren genau und reproduzierbar zu quantifizieren“, erklärte Dr. Bosker. „Aus der Perspektive der Präzisionsonkologie haben wir spezifische VIPER-basierte diagnostische Tests entwickelt, darunter DarwinOncoTreat und DarwinOncoTarget, um Medikamente zu identifizieren, die die Aktivität eines gesamten Tumor-Checkpoints oder spezifischer Hauptregulatoren umkehren können. Diese Algorithmen haben die CLIA-Zertifizierung von New York und Kalifornien erhalten und werden klinisch eingesetzt, u. a. in mehreren laufenden klinischen Studien.“ Die erste klinische Studie auf Basis dieser Technologie, bei der die Kombination aus dem HDAC6-Inhibitor Ricolinostat und NAB-Paclitaxel zum Einsatz kam, hat eine nahezu 100-prozentige Genauigkeit bei der Vorhersage von Respondern und Non-Respondern gezeigt, wie in einem aktuellen Manuskript berichtet wird, das derzeit geprüft wird und auf MedRxiv verfügbar ist (medRxiv 2020.04.23.20066928).

Der Oncotecture-basierte „digging deeper than genes“-Entdeckungsansatz von Darwin Health und die damit verbundenen Technologien, die in der Cell-Veröffentlichung beschrieben werden, werden weiterhin eine komplementäre Kombination von experimentellen und rechnergestützten, inferentiellen Methoden nutzen, um neuartige Krebs-Targets, wirksame Medikamente und Biomarker auf einer vollständig mechanistischen und nicht empirischen Basis zu identifizieren, in Übereinstimmung mit den in Cell beschriebenen Strategien.

Darüber hinaus ermöglichen die Programme des Unternehmens zur Entdeckung von Medikamenten und neuartigen Krebs-Targets, einschließlich der Plattformen DarwinOncoMarker, Compound-2-Clinic (C2C) und Novel Cancer Target Initiative (NCTI), seinen wissenschaftlichen Teams, die entweder unabhängig oder in Zusammenarbeit mit biopharmazeutischen Partnern arbeiten, Krebs an seinen verwundbarsten und stabilsten Stellen zu bekämpfen; genauer gesagt, an den regulatorischen Schnittstellen, die durch Tumor-Checkpoints implementiert werden.

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